Differenzialdiagnostische Relevanz der EUS-gestützten Aspiration von zystischen Pankreasläsionen

Von Christian Jenssen

 

Cizginer S, Turner B, Bilge AR, Karaca C, Pitman MB, Brugge WR.

Cyst fluid carcinoembryonic antigen is an accurate diagnostic marker of pancreatic mucinous cysts.

Pancreas 2011; 40(7):1024-1028.

 

Pitman MB, Genevay M, Yaeger K, Chebib I, Turner BG, Mino-Kenudson M, Brugge WR. High-Grade atypical epithelial cells in pancreatic mucinous cysts are a more accurate predictor of malignancy than

‘‘positive’’ cytology. Cancer (Cancer Cytopathol)2010; 118: 434-440

 

Genevay M, Mino-Kenudson M, Yaeger KA, Konstantinidis IT, Ferrone CR, Thayer S, Castillo CF, Sahani D, Bounds B, Forcione D,Brugge WR, Pitman MB.

Cytology adds value to imaging studies for risk assessment of malignancy in pancreatic mucinous cysts. Ann Surg 2011; 254(6): 977-983

 

 

Glossar:

 

CA 19-9 ... Carbohydrat-Antigen 19-9

CEA ... Karzinoembryonales Antigen

EUS ... Endoskopischer Ultraschall

IPMN ... Intraduktale papillär-muzinöse Neoplasie

BD-IPMN = IPMN vom Seitengangtyp (branch duct-IPMN)

MD-IPMN = IPMN vom Hauptgangtyp (main duct-IPMN)

MZN ... Muzinös –zystische Neoplasie (Synonym: muzinös zystisches Adenom)

P-NET ... Pankreatischer neuroendokriner Tumor

SZA ... Seröses Zystadenom

ZPL ... Zystische Pankreasläsion

 

 

 

Die Arbeitsgruppe von W.R. Brugge am Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School hat in den letzten Jahren mehrfach wichtige Beiträge zur endosonographisch gestützten Diagnose zystischer Pankreasläsionen geleistet. Der wichtigste war sicherlich die Publikation der Ergebnisse der multizentrischen „Cooperative Pancreatic Cyst Study“ im Jahr 2004 in Gastroenterology. Seither wissen wir, dass die Bestimmung des CEA im endosonographisch gewonnenen Zystenaspirat für die Diagnose muzinöser Zysten (MCN, IPMN) eine höhere diagnostische Genauigkeit (79%) aufweist als die EUS-Morphologie (52%) und die Zytologie (59%) sowie andere biochemische Marker einschließlich des CA 19-9. In dieser Studie wurde ein CEA-Wert von 192 ng/ml als optimaler Grenzwert für die Differenzierung muzinöser von nonmuzinösen Zysten etabliert [1]. Später wurde deutlich, dass dieser Grenzwert offensichtlich vom verwendeten Assay abhängig ist. Verschiedene andere Grenzwerte wurden postuliert [2]. Umstritten war bisher, ob extrem hohe CEA-Spiegel in der Zystenflüssigkeit eine weitere Differenzierung maligner von noch nicht maligne entarteten muzinösen Zysten erlauben.

 

Berichtet werden soll hier über drei aktuelle Publikationen der Arbeitsgruppe um W.R. Brugge, die den Stellenwert von CEA und Zytologie der Zystenflüssigkeit weiter zu klären suchen [3-5].

 

Die erste Studie von Cizginer et al. [3] zeigt erneut –diesmal unizentrisch und unter Verwendung eines standardisierten CEA-Assays- an einer sehr hohen Fallzahl den hohen Stellenwert der CEA-Bestimmung. Zur Auswertung kamen 198 von 776 zwischen 1998 und 2008 durchgeführten endosonographischen Feinnadelaspirationen bei zystischen Pankreasläsionen (ZPL), deren Ergebnisse mit einem Goldstandard aus operativer Histologie (n=166), operativer Biopsie (n=26), maligner Zytologie (n=4) oder Autopsie (n=2) verglichen werden konnten.

Die Angaben im Text der Arbeit zur Verteilung der verschiedenen Zystentypen sind leider unvollständig. 66 von 136 muzinösen Zysten waren IPMN (48,5%), 43 waren MZN. Angaben zur Klassifikation der restlichen 27 muzinösen ZPL sucht man leider vergeblich. Insgesamt 47 von 136 muzinösen Zysten waren maligne (34,6%) und fanden sich offenbar überwiegend in der Subgruppe von IPMN, da 37 von 43 MZN benigne waren (86%) (Tabelle 1). In der statistischen Auswertung wurden dann später ohne weitere Erklärung 141 ZPL der muzinösen Kategorie und 53 der non-muzinösen zugeordnet, 4 waren histologisch nicht klassifizierbar („andere“) und wurden aus der Analyse ausgeschlossen [3]. 

Zystentyp Anzahl
Muzinöse Zyste 136
Zystische P-NET 7
SZA 8
Pseudozyste 43
Andere 4

Tabelle 1: Klassifikation der Studienpopulation von 198 ZPL mit „Goldstandard-Diagnose“ nach Angaben im Text der Arbeit. 1 Zahlen nach Angaben im Text. 2 Die Anzahl der Pseudozysten wurde nach den Angaben im Text errechnet [3].



EUS-morphologisch wurden die ZPL nach einem einfachen Schema klassifiziert:

• makrozystisch + dünnwandig und/oder solide Anteile: muzinöse ZPL (MCA, IPMN)

• mikrozystisch (honigwabenartige Septierungen) oder dickwandig: non-muzinöse ZPL (SCA bzw. Pseudozyste).

Alle Zysten wurden mit einer 19G- oder 22G-Nadel einmalig endosonographisch punktiert und der Inhalt komplett aspiriert. Die Patienten wurden für 2-3 Tage mit einem Gyrasehemmer behandelt. Aus der Zystenflüssigkeit wurden CEA und Amylase bestimmt sowie eine zytologische Untersuchung durchgeführt.

Die Klassifikation der ZPL nach der EUS-Morphologie in muzinös und non-muzinös ergab das erwartet schlechte Ergebnis. Nur knapp die Hälfte (93 von 194 ZPL) konnte korrekt eingeordnet werden (Genauigkeit 48%; Sensitivität der EUS-morphologischen Diagnose „muzinöse ZPL“ = 36%; Spezifität = 81%).

Die Ergebnisse der Zytologie (Identifikation von muzinösem Epithel, extrazellulärem Muzin oder maligne Zytologie) waren hochspezifisch (96%), aber wiederum erwartungsgemäß wenig sensitiv (43%), so dass zytologisch nur 112 von 194 ZPL richtig klassifiziert werden konnten (Genauigkeit: 58%).

Ausreichend Material für eine biochemische Analyse der Zystenflüssigkeit (CEA, Amalyse) stand nur in 154 ZPL zur Verfügung (13 operierte ZPL waren < 10 mm, 38 10-20 mm klein). Für muzinöse ZPL lag der mediane CEA-Wert mit 4703 ng/ml hochsignifikant über dem für non-muzinöse gemessenen (25,8 ng/ml). Für den errechneten optimalen cut-off-Wert von 109,9 ng/ml lag die Genauigkeit der CEA-Messung für die Unterscheidung muzinöser und non-muzinöser Zysten bei 86% (Sensitivität 81%; Spezifität 98%). Legte man den in der multizentrischen Studie errechneten cut-off-Wert von 192 ng/ml zugrunde, war die Genauigkeit der CEA-Messung 82%. 8 von 154 Patienten hatten CEA-Werte, die zwischen beiden Grenzwerten lagen. Der CEA-Gehalt von SZA und Pseudozysten unterschied sich nicht. Ebenso bestanden keine Unterschiede zwischen malignen muzinösen Zysten (4700,2 ng/ml) und benignen muzinösen Zysten (2558 ng/ml). Damit erwies sich erneut die CEA-Bestimmung im Zystenaspirat im Vergleich zu EUS-Morphologie und Zytologie als der aussagekräftigste Test.

Die aus der Zystenflüssigkeit bestimmte Amylase war nicht in der Lage, zwischen muzinösen und non-muzinösen Zysten oder verschiedenen anderen Zystentypen zu diskriminieren.

Kombiniert man alle 3 Tests (EUS-Morphologie, Zytologie oder CEA positiv für muzinöse ZPL), erreicht man eine hohe Sensitivität (91%) und diagnostische Genauigkeit (87%) bei allerdings nur moderater Spezifität. Für die Differenzierung maligner und non-maligner Zysten erwies sich die Zytologie als der beste Test (Spezifität 96%), allerdings mit einer inkazeptabel niedrigen Sensitivität (37,5%) [3]. 

Die beiden anderen Arbeiten, die hier vorgestellt werden, beschäftigen sich mit der Rolle der Zytologie und bildgebender Kriterien für die Diagnose maligner muzinöser ZPL.

Die Arbeit von Pitman et al. [4] nimmt Bezug auf die 2006 publizierten Sendai-Leitlinien zum Management von muzinösen ZPL, die neben einer Pankreashauptgangweite > 6 mm und muralen Noduli eine „positive Zytologie“ als high risk-Marker für muzinöse ZPL definiert hatten. Für alle symptomatischen ZPL, für alle muzinösen ZPL > 30 mm und für muzinöse ZPL von 10 – 30 mm Durchmesser und high-risk-Kriterien schlägt diese internationale Konsens-Leitlinie die operative Therapie vor [6,7]. Die klinischen, bildgebenden und zytologischen Kriterien von 112 histllogisch gesicherten muzinösen ZPL wurden evaluiert. Eine „positive Zytologie“ im Sinne des zytologischen Malignitätsnachweises konnte nur 11 von 39 malignen muzinösen ZPL korrekt identifizieren (Sensitivität 29%, Spezifität 100%). Bezog man alle Befunde mit hochgradiger Epithelatypie mit ein und machte daran die OP-Indikation fest, erhöhte sich die Sensitivität der Zytologie auf 72%, allerdings auf Kosten der Spezifität (85%). Der positive prädiktive Wert des zytologischen Nachweises von hochgradigen Epithelatypien bzw. malignen Epithelzellen für die Entdeckung von ZPL mit zumindestens moderater Dysplasie war 87%. Die Autoren empfehlen daher, neben dem zytologischen Nachweis maligner Zellen auch Befunde mit hochgradiger Epithelatypie als „positive Zytologie“ im Sinne der Sendai-Kriterien zu werden [4].

Die Arbeit von Genevay et al. [5] wertet die gleiche Gruppe von 112 Patienten mit muzinösen ZPL (92 IPMN, darunter 55 BD-IPMN, 1 MD-IPMN und 36 IPMN vom kombinierten Typ; 20 MZN) etwas detaillierter aus, in dem neben der Zytologie auch die anderen Sendai-Kriterien in ihrer diagnostischen Trennschärfe untersucht werden. Dabei stellten sich Alter, männliches Geschlecht, Lokalisation in Pankreaskopf oder Pankreasschwanz, Erweiterung des Pankreashauptgangs > 6mm, murale Noduli und der zytologische Nachweis von hochgradigen Epithelatypien als signifikante Malignitätsprädiktoren heraus, nicht aber die Größe der Läsion oder das Auftreten von Symptomen. Interessanterweise hatten nur 38% der malignen Zysten eine Größe von mehr als 30 mm.

Betrachtet man nur die kritische Gruppe von 43 BD-IPMN < 30 mm, die ja häufige Zufallsbefunde sind, war der zytologische Nachweis von hochgradigen Epithelatypien oder Malignität fast die einzige Möglichkeit, kleine malignen BD-IPMN zu erkennen. Die Zytologie identifizierte 6 von 9 malignen (Sensitivität: 67% ;Spezifität: 88%) kleinen BD-IPMN. In nur zwei Fällen war der Pankreashauptgang erweitert, und murale Noduli fanden sich nur in einem Fall (jeweils auch positive Zytologie) [5]. 

Diskussion und Schlussfolgerungen

 

Natürlich unterliegen die retrospektiv untersuchten Studienpopulationen aus einem international hoch anerkannten tertiären Überweisungszentrum für Pankreaserkrankungen mit der weltweit höchsten Fallzahl von ZPL einer hohen Selektions-Bias. In den vorgestellten Studien entstand die Indikation für eine operative Therapie nicht alleine auf Grundlage der Sendai-Kriterien [6, 7], sondern auch der Patientenwunsch nach einer definitiven Therapie spielte eine Rolle [3]. Bei drei Viertel der großen Patientenpopulation (n=761) wurde keine Operationsindikation gestellt. Damit selektieren die drei diskutierten Studien natürlich tendenziell diejenigen Fälle, für die eine sichere klinisch-endosonographische Diagnose nicht möglich war oder deren Malignitätsrisiko aufgrund der Befunde als hoch eingeschätzt worden ist. Das führt zu einer Unterschätzung der Möglichkeiten der endosonographischen Morphologie in der Klassifikation von ZPL. In dem 10jährigen Rekrutierungszeitraum der Studie von Cizginer et al. [3] waren darüber hinaus die Kenntnisse über ZPL und auch die Kriterien für eine operative Therapie einem erheblichen Wandel unterzogen. Kritisiert werden kann auch, dass neben EUS-morphologischen Kriterien klinisch-anamnestische Daten und die Lokalisation sowie Gangassoziation der Läsionen (Tabelle 2) für die Artdiagnose bzw. Differenzierung zwischen muzinösen und nichtmuzinösen ZPL nicht herangezogen wurden. Beispielsweise handelt es sich bei einer im Pankreasschwanz einer Frau mittleren Lebensalters gelegenen makrozystischen ZPL mit an Sicherheit grenzender Wahrscheinlichkeit um eine MCN. Weitere Tests (CEA, Zytologie) sind hier vor einer operativen Therapie dann verzichtbar, wenn das Operationsrisiko im konkreten Fall als gering eingeschätzt wird [8,9]. In der Unterscheidung zwischen Pseudozyste und IPMN helfen neben der Pankreatitisanamnese (obligat bei Pseudozyste, in etwa 1/3 der Fälle bei IPMN) die Bewertung von Parenchymkriterien der chronischen Pankreatitis und deutliche Unterschiede der epidemiologischen Charakteristika: Patienten mit IPMN waren in einer großen prospektiven Fallserie im Vergleich zu solchen mit chronischer Pankreatitis häufiger weiblich (53% vs 15%), älter (63,1 vs 42,8 Jahre), tranken weniger Alkohol (19 vs 107 Gramm/ Tag) und rauchten weniger Zigaretten (8 vs 21 tgl.) [10].



Tabelle 2: Wichtige klinisch-anamnestische Daten sowie anatomische Prädilektion als Kriterien für eine Klassifikation von ZPL (modifiziert nach [8]) 

Dennoch lassen sich aus den Daten der vorgestellten Studien 8 Schlussfolgerungen für die klinische Praxis ziehen:

  1. Die EUS-Morphologie von ZPL alleine (d.h. ohne Berücksichtigung der Lokalisation und klinisch-anamnestischer Daten, ohne Einsatz des kontrastverstärkten EUS) gestattet in vielen Fällen keine hinreichend sichere diagnostische Einordnung.
  2. Die EUS-FNA von ZPL stößt bei einem Durchmesser < 10-20 mm an ihre Grenzen. ZPL von 10 x 8 mm haben beispielsweise ein Volumen von etwa 0,4 ml, ZPL von 15 x 10 mm eines von ca. 0,8 ml. Davon verbleiben etwa 0,5 ml im Lumen einer 19G-Aspirationsnadel und ca. 0,2 ml im Lumen einer 22G-Nadel. Die Nadelgröße sollte also immer an die Zystengröße angepasst werden. Die Punktion von Zysten ≤ 10 mm Durchmesser ergibt im Regelfall kein verwertbares Material.
  3. Das Zystenaspirat aus ZPL sollte grundsätzlich primär für eine CEA-Bestimmung asserviert werden, weil das CEA den höchsten diskriminativen Wert für die Unterscheidung muzinöser und nonmuzinöser ZPL hat.
  4. Aus einem hohen CEA-Wert in der Zystenflüssigkeit (> 100 – 200 ng/ml) kann mit hoher Sicherheit auf eine muzinöse Genese geschlossen werden. Die Höhe des CEA-Spiegels gestattet aber keine Rückschlüsse auf Malignität.
  5. Die Amylase im Zystenaspirat (gilt wahrscheinlich auch für die Lipase) hat einen geringen Stellenwert. Hohe Werte sind allenfalls ein Indiz für eine Gangassoziation der ZPL (IPMN; Pseudozyste).
  6. Die Zytologie des Zystenaspirates hat sowohl für die Diagnose „muzinöse ZPL“ als auch für die Diagnose „maligne ZPL“ in der Hand ausgewiesener Zytopathologen eine sehr hohe Spezifität, die Sensitivität ist jedoch begrenzt.
  7. Nicht nur der Nachweis maligner Zellen, sondern auch von hochgradigen Zellatypien im Zystenaspirat spricht mit hoher Spezifität für einen malignen Charakter von ZPL. Dieses Kriterium sollte für die Risikoabschätzung von ZPL nach den Sendai-Kriterien genutzt werden.
  8. Auch kleine BD-IPMN (< 30 mm) ohne bildgebende Hochrisiko-Kriterien (Hauptgangerweiterung >6 mm und murale Noduli) können maligne sein. Eine zytologische Diagnose ist in diesen Fällen an Feinnadelaspiraten möglich.

 

Zusammenfassend kann man aus den dargestellten Daten und aus der übrigen Literatur (ausführliche Diskussion bei Jenssen et al. [8] und Will et al. [9]) die in Tabelle 3 dargestellten Indikationen für eine EUS-FNA von ZPL ableiten.



Tabelle 3: Kriterien für die Indikationsstellung zur EUS-FNA von ZPL



Literatur

 

1. Brugge WR, Lewandrowski K, Lee-Lewandrowski E, Centeno BA, Szydlo T, Regan S, et al. Diagnosis of pancreatic cystic neoplasms: a report of the cooperative pancreatic cyst study. Gastroenterology 2004;126(5):1330-6.

2. van der Waaij LA, van Dullemen HM, Porte RJ. Cyst fluid analysis in the differential diagnosis of pancreatic cystic lesions: a pooled analysis. Gastrointest Endosc 2005;62(3):383-9.

3. Cizginer S, Turner B, Bilge AR, Karaca C, Pitman MB, Brugge WR. Cyst fluid carcinoembryonic antigen is an accurate diagnostic marker of pancreatic mucinous cysts. Pancreas 2011;40(7):1024-8.

4. Pitman MB, Genevay M, Yaeger K, Chebib I, Turner BG, Mino-Kenudson M, et al. High-grade atypical epithelial cells in pancreatic mucinous cysts are a more accurate predictor of malignancy than "positive" cytology. Cancer Cytopathol 2010;118(6):434-40.

5. Genevay M, Mino-Kenudson M, Yaeger K, Konstantinidis IT, Ferrone CR, Thayer S, et al. Cytology adds value to imaging studies for risk assessment of malignancy in pancreatic mucinous cysts. Ann Surg 2011;254(6):977-83.

6. Tanaka M, Chari S, Adsay V, Fernandez-del Castillo C, Falconi M, Shimizu M, et al. International consensus guidelines for management of intraductal papillary mucinous neoplasms and mucinous cystic neoplasms of the pancreas. Pancreatology 2006;6(1-2):17-32.

7. Tanaka M. Controversies in the management of pancreatic IPMN. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2011;8(1):56-60.

8. Jenssen C, Möller K. Schwierige endosonografische Differenzialdiagnosen am Pankreas - zystische Läsionen. Endo heute 2010;23(4):253-66.

9. Will U, Wermke W, Jenssen C, Settmacher U. Zystische Raumforderungen im Pankreas. Viszeralmedizin 2011;27(3):249-54.

10. Talamini G, Zamboni G, Salvia R, Capelli P, Sartori N, Casetti L, et al. Intraductal papillary mucinous neoplasms and chronic pancreatitis. Pancreatology 2006;6(6):626-34.