Meta-Analyse zum Staging des Magenkarzinoms

Von Christian Jenssen

 Mocellin S, Marchet A, Nitti D. EUS for the staging of gastric cancer: a meta-analysis. Gastrointest Endosc 2011; 73(6): 1122-1134 

 

 

Das Staging von Tumoren gastrointestinaler Hohlorgane ist die älteste, gut etablierte Indikation des endoskopischen Ultraschalls. Inzwischen liegen so zahlreiche Untersuchungen darüber vor, dass die Zeit von Meta-Analysen gekommen scheint. Bereits 2008 hatte eine Arbeitsgruppe der University of Missouri-Columbia 22 Studien zum Staging des Magenkarzinoms mit insgesamt 1896 Patienten analysiert [1]. Mit etwas offeneren Einschlusskriterien (insbesondere Studien ab 10 eingeschlossenen Patienten!) haben jetzt italienische Autoren eine Meta-Analyse von 54 Studien mit insgesamt 5601 Patienten vorgelegt, deren Ergebnisse hier kurz vorgestellt und kommentiert werden sollen [ 2]. Eingeschlossen wurden bis Juni 2010 veröffentlichte Studien. Damit ist zunächst klar, dass sich die Ergebnisse nur auf die bis 31.12.2009 gültige 6. Auflage der TNM-Klassifikation beziehen können, teilweise noch auf vorausgehende ältere Fassungen. Seit dem 01. Januar 2010 gilt die 7. Auflage der TNM-Klassifikation, die gerade für das Staging des Magenkarzinoms erhebliche Änderungen mit sich gebracht hat [3]. Insbesondere müssen jetzt die Karzinome des gastro-ösophagealen Übergangs, deren „Epizentrum“ sich innerhalb von 50 mm von der (gedachten) Z-Linie befinden und den distalen Ösophagus infiltrieren, nach dem Schema des Ösophaguskarzinoms klassifiziert werden. Glücklicherweise wurden andererseits die Klassifikationen von Ösophagus- und Magenkarzinom angenähert (Abb. 1). Neben der differenzierteren Klassifikation der Lymphknoten-Metastasierung (N1 bis N3b), die weniger für das klinische Staging und damit für den Endosonographiker Relevanz hat als für prognostische Aussagen und für den Pathologen, wurde das T-Staging geändert. Und das ist wegen der erheblichen Relevanz für die Entscheidung zur perioperativen Chemotherapie auch für den Endosonographiker bedeutsam. Zählte bis Ende 2009 eine über die Muscularis propria hinausgehende, nicht aber die Serosa penetrierende Infiltration noch zum Stadium T2 (T2b), wird die subserosale Infiltration nun als T3 klassifiziert. Die Perforation der Serosa (vormals T3) wird seit 2010 als Stadium T4a bezeichnet  (Tab. 1, Abb. 1) [4]. Aktuelle Daten belegen, dass die von der neuen TNM-Klassifikation vorgenommene Differenzierung zwischen Muscularisinfiltration und subserosaler Infiltration prognostische Bedeutung besitzt. Eine Untersuchung einer großen italienischen Patientenkohorte durch die gleiche italienische Arbeitsgruppe, die für die hier diskutierte Meta-Analyse verantwortlich zeichnet, fand nach einem medianen follow-up von 55 Monaten eine signifikante Differenz der 5-Jahres-Überlebensraten zwischen Patienten mit Muscularis-Infiltration (T2: 67,3%) bzw. subserosaler Infiltration (T3: 52,3%) [5]. Dem Endosonographiker kommt diese Änderung, die das Staging auf den ersten Blick komplizierter zu machen scheint, jedoch durchaus entgegen. Warum das so ist, möchte ich gerne begründen: Die Serosa ist eine nur wenige Mikrometer dünne Schicht, die trotz der hohen Auflösung der Endosonographie nicht selbst dargestellt werden kann. Die 5. echoreiche Schicht entspricht nicht der anatomischen Serosa, sondern ist ein dort aufgrund des Impedanzsprunges entstehendes physikalisches Artefakt (Grenzflächenecho). Die Grenze zwischen Überschreitung der Muscularis propria mit noch subserosaler Infiltration (früher T2b, jetzt T3) und der Perforation der Serosa (früher T3, jetzt T4a) kann daher endosonographisch nicht exakt gezogen werden. Zahlreiche Fälle einer subserosalen Infiltration (früher T2b) sind nach der „alten“ TNM-Klassifikation „overstaged“ worden, weil der Endosonographiker geneigt war, eine fokale Überschreitung der Außenkontur der Muscularis propria mit Verlust des echogenen Austrittsechos als Serosadurchbruch zu werten. Folglich war  das Stadium T2  in fast allen Arbeiten, die sich auf die 6. Auflage der TNM-Klassifikation beziehen, das endosonographisch „schwächste“. Das spiegelt sich auch in der vorliegenden Meta-Analyse mit einer Sensitivität von nur 65% und einem negativen Wahrscheinlichkeitsverhältnis (-LR) von 0,39 wieder [2]. Viel leichter als eine Abstufung der Überschreitung der Außenkontur der Muscularis propria fällt es uns dagegen, zwischen einer nicht über die gut abgrenzbare Muscularis propria hinausgehenden (T2 nach 7. Auflage) und einer deren Außenkontur überschreitenden Infiltration (T3 oder T4a nach 7. Auflage) zu differenzieren. Und dies ist auch ungleich wichtiger, da die deutsche S3-Leitlinie für Patienten mit Adenokarzinomen des Magens und des gastro-ösophagealen Übergangs eine perioperative Therapie ab dem Stadium T3 empfiehlt [ 6, 7 ].

 

Tabelle 1: Aktuelle TNM-Klassifikation (7. Auflage) für Magenkarzinome und Karzinome des gastro-ösophagealen Übergangs 1) mit Epizentrum innerhalb von 5 cm von der Z-Linie und Infiltration des distalen Ösophagus) [3]. Rosa unterlegt sind Änderungen gegenüber der 6. Auflage (modifiziert nach [4]). 

Abbildung 1: schematische Abbildung der TN-Stadien beim Magenkarzinom nach der aktuellen TNM-Klassifikation [6], modifiziert nach [4]. 

Zurück zur Meta-Analyse von Mocellin und Co-Autoren [2]. Die Autoren weisen darauf hin, dass eine neue bivariate statistische Methode gewählt wurde, die eine negative Korrelation zwischen Sensitivität und Spezifität ausgleicht und Vorteile gegenüber für bisherige Meta-Analysen benutzten Berechnungsmodellen besitzen soll. Abb. 2 stellt dar, wie eine für ein bestimmtes T-Stadium oder für Lymphknotenbefall positive oder negative Endosonographie die Vortest-Wahrscheinlichkeiten –d.h. die statistische Wahrscheinlichkeit für das jeweilige T-Stadium oder Lymphknotenbefall in der Gesamtkohorte- verändern. Man sieht deutlich, dass die Klassifikationsgüte der Endosonographie für die einzelnen T-Stadien nur mäßig gut ist. Die therapeutisch entscheidende Frage, ob ein lokal begrenztes (T1 und T2: primäre Operation) oder ein lokal fortgeschrittenes Stadium (T3 oder T4: perioperative Chemotherapie) vorliegt, wird durch die Endosonographie dagegen mit einer Sensitivität von 86% (95% CI, 81% - 90%) und einer Spezifität von 91% (95% CI, 89%-93%) sehr treffsicher beantwortet. Die Wahrscheinlichkeit, dass tatsächlich ein lokal begrenztes Stadium vorliegt, wird durch eine EUS-Diagnose T1 oder T2 von 50% (mittlere Prävalenz) auf 91% angehoben, während die EUS-Diagnose T3 oder T4 diese Wahrscheinlichkeit auf 13% vermindert. Die positiven und negativen Wahrscheinlichkeitsverhältnisse (positive likelihood ration LR+/ negative likelihood ratio LR-) als Ausdruck der Posttestwahrscheinlichkeiten in Bezug auf die Prätest-Wahrscheinlichkeiten lagen mit 9,8 bzw. 0,15 fast im Bereich „überzeugender diagnostischer Evidenz“ (definiert als eine LR+ ≥10 bzw. LR- ≤ 0,1) [8, 9]. Deutlich schlechter ist die Aussagefähigkeit der Endosonographie für den Lymphknotenbefall (Sensitivität 69%; Spezifität 84%; LR+ 4,4; LR- 0,37). Die Vortestwahrscheinlichkeit für einen positiven Lymphknotenstatus wird durch eine EUS-Diagnose N+ von 55% auf 84% gesteigert bzw. durch eine EUS-Diagnose N0 auf 31% reduziert. Problematisch ist bei der Beurteilung des Lymphknotenstatus auch, dass die in den in der Meta-Analyse berücksichtigten Studien angewandten EUS-Kriterien für befallene Lymphknoten keineswegs einheitlich und teilweise willkürlich definiert waren [2]. Die nur sehr mäßige diagnostische Genauigkeit für den Nachweis befallener Lymphknoten teilt die Endosonographie mit allen anderen bildgebenden Verfahren. Die Gründe liegen weniger in der Methode als darin begründet, dass die Lymphknotengröße bei Patienten mit Magenkarzinom (übrigens auch bei anderen gastrointestinalen Karzinomen und beim Lungenkrebs) kein verlässlicher Indikator für Lymphknotenmetastasen ist. Eine deutsche chirurgisch-pathologische Studie konnte schon 1999 an 31 Operationspräparaten (21 pN+; 10 pN0) von Patienten mit Magenkarzinom zeigen, dass in jedem Präparat 20 bis 40 Lymphknoten zu finden waren. Zwar waren metastatisch befallene Lymphknoten signifikant größer (6,1 mm) als tumorfreie (4,1 mm), aber 55% der metastatisch befallenen Lymphknoten hatten einen Durchmesser < 5 mm. Umgekehrt waren 20% der nicht befallenen Lymphknoten ≥5 mm. Der Pathologe fand in OP-Präparaten von Patienten mit pN0-Magenkarzinomen in 7 von 10 Fällen Lymphknoten mit einem Durchmesser ≥ 10 mm – genauso oft wie bei Patienten mit nodal positiven Magenkarzinomen [10]. Hier könnte nun der Gedanke aufkommen, zur Sicherung des Lymphknotenstatus die EUS-FNA einzusetzen. Dies verbietet sich jedoch aufgrund des sehr hohen Risikos falsch-positiver Befunde (15%) der Lymphknoten-Biopsie bei Patienten mit Karzinomen des Gastrointestinaltrakts [11]. In fast der Hälfte dieser Patienten ist die gastrointestinale luminale Flüssigkeit durch Tumorzellen kontaminiert, die selbst bei Vermeidung einer direkten Nadelpassage durch den Tumor zu einer Kontamination des Lymphknoten-Aspirates führen können [12].



Abbildung 2: Veranschaulichung der Ergebnisse der Meta-Analyse von Mocellin et al. [2] zum EUS-Staging des Magenkarzinoms. Die mittlere Linie zeigt die Prätest-Wahrscheinlichkeit für die jeweiligen T-Stadien und den Nodalstatus (entsprechend der Verteilung in der Gesamtkohorte der Meta-Analyse), die obere und untere Linie die Posttest-Wahrscheinlichkeiten bei für das jeweilige Stadium positivem (obere Linie) bzw. negativem (untere Linie) Endosonographiebefund. 

Zusammenfassend unterstützen die Ergebnisse dieser zum Zeitpunkt der Expertenentscheidungen noch nicht publizierten Meta-Analyse die Aussagen der deutschen S3-Leitlinie zur Diagnostik und Therapie des Magenkarzinoms, dass die Endosonographie im Staging des Magenkarzinoms eingesetzt werden sollte und für die Indikationsstellung das endosonographisch ermittelte T-Stadium, nicht aber der endosonographische Lymphknotenstatus [6]. Es muss uns allerdings bewusst sein, dass die Empfehlung der S3-Leitlinie zur Durchführung einer perioperativen Chemotherapie bei Patienten mit T3- und prinzipiell resektablen T4-Tumoren [6] noch auf Daten beruhen, die auf Grundlage der 6. Auflage der TNM-Klassifikation gewonnen worden sind. Neuere EUS-Daten, die die 7. Auflage zugrunde legen, sind bisher nicht publiziert. Mit großer Wahrscheinlichkeit werden wir diese Daten aufgrund der zunehmenden Durchführung perioperativer Chemotherapien auch allenfalls auf der Grundlage einer retrospektiven Neubewertung älterer Fallserien erhalten können. De facto bedeutet die Neufassung der TNM-Klassifikation, dass die Indikation zur Durchführung einer perioperativen Chemotherapie auf Patienten mit subserosaler Tumorinfiltration ausgeweitet wurde, die eine signifikant schlechtere Prognose aufweisen als Patienten mit allein muskulärer Infiltration [5]. Die für den Endosonographiker extrem schwierige Differenzierung zwischen Überschreitung der Muscularis propria mit subserosaler Infiltration und Penetration der Serosa verliert daher in der klinischen Praxis an Bedeutung. Ebenso wenig ist außerhalb von Studien eine endosonographische Subklassifikation des Lmyphknotenstatus zu fordern. Jede Überschreitung der Außenkontur der Muscularis propria (T3/T4a) durch den Tumor zieht die Empfehlung einer perioperativen Therapie nach sich. Unterstützt werden kann diese Entscheidung durch den eindeutigen Nachweis perigastrischer pathologischer Lymphknoten (N+) (Video 1). 

Video 1: Magenkarzinom vom diffusen Typ nach Lauren mit überwiegend erhaltener vierter echoarmer Schicht (Muscularis propria), aber fokaler Überschreitung der Außenkontur der Muscularis und großen perigastrischen pathologischen Lymphknoten. Auch der Nachweis geringer Mengen freier Flüssigkeit spricht für ein lokal fortgeschrittenes Magenkarzinom. Endosonographisch wurde der Befund als cT3 N+ klassifiziert. Eine Penetration der Serosa (cT4a) ist nicht auszuschließen, hinsichtlich des empfohlenen therapeutischen Vorgehens (perioperative Chemotherapie) ist dies aber irrelevant. 

Literatur:

 

1. Puli SR, Batapati Krishna Reddy J, Bechtold ML, Antillon MR, Ibdah JA. How good is endoscopic ultrasound for TNM staging of gastric cancers? A meta-analysis and systematic review. World J Gastroenterol 2008;14(25):4011-9.

2. Mocellin S, Marchet A, Nitti D. EUS for the staging of gastric cancer: a meta-analysis. Gastrointest Endosc 2011;73(6):1122-34.

3. L. H. Sobin MKG, Ch. Wittekind. UICC: TNM classification of malignant tumors. 7th edition. Oxford: Wiley-Blackwell, 2009.

4. Jenssen C, Dietrich CF, Burmester E. [Malignant neoplasias of the gastrointestinal tract--endosonographic staging revisited]. Z Gastroenterol 2011;49(3):357-68.

5. Marchet A, Mocellin S, Ambrosi A, Morgagni P, Vittimberga G, Roviello F, et al. Validation of the new AJCC TNM staging system for gastric cancer in a large cohort of patients (n = 2,155): focus on the T category. Eur J Surg Oncol 2011;37(9):779-85.

6. Moehler M, Al-Batran SE, Andus T, Anthuber M, Arends J, Arnold D, et al. [German S3-guideline "Diagnosis and treatment of esophagogastric cancer"]. Z Gastroenterol 2011;49(4):461-531.

7. Grenacher L, Schwarz M, Lordick F, Krause B, Roecken C, Moenig S, et al. [S3 Guideline - Diagnosis and Treatment of Gastric Carcinoma: Relevance for Radiologic Imaging.]. Rofo 2012.

8. Jaeschke R, Guyatt G, Sackett DL. Users' guides to the medical literature. III. How to use an article about a diagnostic test. A. Are the results of the study valid? Evidence-Based Medicine Working Group. JAMA 1994;271(5):389-91.

9. Jaeschke R, Guyatt GH, Sackett DL. Users' guides to the medical literature. III. How to use an article about a diagnostic test. B. What are the results and will they help me in caring for my patients? The Evidence-Based Medicine Working Group. JAMA 1994;271(9):703-7.

10. Monig SP, Zirbes TK, Schroder W, Baldus SE, Lindemann DG, Dienes HP, et al. Staging of gastric cancer: correlation of lymph node size and metastatic infiltration. AJR Am J Roentgenol 1999;173(2):365-7.

11. Gleeson FC, Kipp BR, Caudill JL, Clain JE, Clayton AC, Halling KC, et al. False positive endoscopic ultrasound fine needle aspiration cytology: incidence and risk factors. Gut 2010;59(5):586-93.

12. Levy MJ, Gleeson FC, Campion MB, Caudill JL, Clain JE, Halling K, et al. Prospective cytological assessment of gastrointestinal luminal fluid acquired during EUS: a potential source of false-positive FNA and needle tract seeding. Am J Gastroenterol 2010;105(6):1311-8.